Ингибиторы протонной помпы. Секреты эффективности. Отличия. Вопросы безопасности

Здравствуйте, дорогие фарм. труженики!

Вы просили меня разобрать тему ингибиторов протонной помпы, что я сегодня и сделаю.

Мы разберем:

• Что такое протонная помпа? Как она работает?
• Когда нужны ингибиторы протонной помпы (ИПП)? Их механизм действия.
• Общая характеристика группы.
• Когда ИПП могут оказаться неэффективными?
• Самые частые побочные эффекты.
• Чем они отличаются друг от друга? Их особенности.
• Что может быть от длительного применения ИПП?

Как всегда, лезть в фармацевтические дебри я не буду. Объясню маскимально просто и понятно.

Поехали!

Что такое протонная помпа?

В стенке желудка есть клетки, которых вырабатывают соляную кислоту. Они называются париетальными, или обкладочными.

Секреция соляной кислоты была бы невозможна без фермента с длинным и мудрёным названием: «водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза, или Н⁺/К⁺-АТФаза». А по-простому, протонная помпа, или протонный насос, или водородная помпа.

Запоминаем: протонная помпа – это фермент, который контролирует образование париетальными (обкладочными) клетками желудка соляной кислоты.

Как работает протонный насос?

Продукцию соляной кислоты запускают 3 вещества: гастрин, гистамин и ацетилхолин.

Гастрин – один из гормонов пищеварительной системы.

Гистамин – это не только провокатор аллергических реакций, но еще и регулятор многих физиологических процессов, включая пищеварение.

Ацетилхолин – представитель парасимпатической нервной системы. Отвечает за интеллектуальные способности, нервно-мышечную передачу, а через свои рецепторы, которые есть во многих органах, и за работу этих органов, в том числе за секрецию соляной кислоты.

Эти вещества начинают выделяться, когда мы думаем о еде, видим пищу, ощущаем ее запах, когда первые порции еды попадают в рот.

— А причём здесь протонная помпа? — спросите вы.

Все протонные помпы находятся внутри париетальных клеток желудка в неактивном состоянии.

Под действием вкуса и запаха пищи выделяются упомянутые выше гистамин, гастрин и ацетилхолин, которые «выталкивают» протонные помпы из клеток на поверхность мембран секреторных канальцев.

И те принимаются за дело. За счет энергии АТФ они переносят ионы водорода из париетальных клеток в канальцы. Ионы водорода встречаются здесь с ионами хлора. В результате образуется соляная кислота. Так выглядит работа протонных помп в самом упрощенном виде.

Роль соляной кислоты в пищеварении

Чтобы понимать, почему ингибиторы протонной помпы нельзя принимать всем подряд, вспомним, что делает соляная кислота:

1. Подготавливает белки пищи к их дальнейшей обработке. Изменяется структура их молекул, белки набухают.
2. Создает идеальные условия для работы протеолитических ферментов (ферментов, расщепляющих белки).
3. При ее участии пепсиноген превращается в пепсин – фермент, необходимый для полноценного переваривания белков.
4. «Подготавливает» для работы двенадцатиперстную кишку – раздражает ее рецепторы и как бы передает эстафетную палочку следующему отделу ЖКТ в переваривании пищи.
5. Регулирует секрецию желудочных и поджелудочных желез.
6. Стимулирует двигательную активность желудка.
7. Обеспечивает противомикробную защиту от патогенных бактерий, поступающих с пищей.

А теперь, глядя на этот список, попробуйте представить, что будет, если выработка соляной кислоты затормозится.

Представили?

Нет?

Тогда представим вместе:

• Нарушится переваривание белков.
• Ухудшится переваривание пищи в других отделах пищеварительного тракта.
• Нарушится моторика желудка.
• Увеличится вероятность бактериальных инфекций ЖКТ.

А значит, как минимум, возможны боли в животе, диарея или запоры, метеоризм, отрыжка.

Что такое ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы – это препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты.

Помните, какие еще препараты влияют на кислотность в желудке?

Напомню:

1. Антациды. Попадая в желудок, они нейтрализуют соляную кислоту и уменьшают симптомы, связанные с ее избытком или забросом в пищевод: изжога, жжение за грудиной, боли, отрыжка кислым и пр. Они действуют быстро, но кратковременно, т.к. на образование соляной кислоты не влияют.
2. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Ранитидин, Фамотидин). Связываются с Н2-гистаминовыми рецепторами париетальных клеток слизистой желудка, гистамин к ним не может прицепиться, и благодаря этому продукция соляной кислоты уменьшается. Однако, они не всегда хорошо справляются со своей основной задачей, поскольку «отключают» только гистамин. Но ведь остаются еще гастрин и ацетилхолин, которые тоже запускают секрецию соляной кислоты. К тому же, H2-гистаминоблокаторы вызывают массу побочных, иногда очень серьезных (гепатит, гемолитическую анемию, аритмию, аменорею и пр.).
3. М-холинолитики. Блокируют м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервов и «выключают» действие ацетилхолина на желудок. Попутно они подавляют его действие и на другие органы, а это далеко не всегда нужно.

Представитель М-холинолитиков – Гастроцепин. Но его действие на желудочную секрецию оставляло желать лучшего, и он ушел в историю.

И, наконец, не так давно на рынке появилась группа ингибиторов протонной помпы.

Как работают ингибиторы протонной помпы?

Они поступают в пищеварительный тракт, всасываются в кровь, с кровью попадают в канальцы париетальных клеток, активируются под действием кислоты, связываются с протонными помпами и за счет этого блокируют перенос ими ионов водорода в просвет канальцев. Иными словами, они «выключают» протонные помпы, и те уже не могут влиять на выработку соляной кислоты.

Главное, что нужно из этого запомнить:

1. Чтобы ИПП оказали свой эффект они должны быть активированы.

2. Активация происходит благодаря определенной pH желудка. Причем, одни препараты активируются при pH, равной 1-2, а другие — при более высоких значениях pH.

О чем это говорит?

О том, что если у человека пониженная кислотность желудка, а ему назначили ингибитор протонной помпы, не каждый препарат сработает.

Очень важно! 

Часто ингибиторы протонного насоса принимают эпизодически для снятия изжоги. Это в корне неверно!

Разовое и первые применения ингибитора протонной помпы не дадут ожидаемого эффекта. Все ИПП имеют довольно короткий период полувыведения. В первый прием «выключаются» те протонные помпы, которые активны в данный момент.

Во второй прием – те, которые стали активны уже после приема первой дозы. В третий прием – те, которые активировались после второго применения.

И так далее.

Протонный насос – это одноразовый фермент. Если он вышел на поверхность клетки и сделал свою работу, обратно в клетку он не уходит. Он погибает. А времени для синтеза новых протонных насосов требуется до 96 часов.

Поэтому для получения ощутимого эффекта ИПП принимают ежедневно минимум неделю.

Основные ситуации, когда назначаются ИПП

Когда нужно снижать выработку соляной кислоты?

1. При язвенной болезни желудка и 12 п.к. – чтобы дать возможность язве зарубцеваться. Кислота этому мешает.
2. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – чтобы уменьшить агрессивность желудочного содержимого, которое забрасывается в пищевод. Иначе можно заработать его ожог, эрозии, язвы.
3. Для профилактики образования эрозий и язв на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно, неселективных. Напомню, что такие НПВС без разбора блокируют фермент циклооксигеназу 1 и 2 типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Но ЦОГ-1 нужна нам для выработки веществ, защищающих слизистую желудка от повреждений соляной кислотой. Если ЦОГ-1 блокируется, защитной слизи вырабатывается меньше, и многократно повышается риск повреждения слизистой желудка соляной кислотой.

Когда еще назначают ИПП?

1. В схемах эрадикации Helicobacter pylori, т.к. чем выше pH в желудке, тем более чувствительными к антибиотикам становятся бактерии H.Pylori.
2. При назначении антиагрегантов, особенно, в комбинации с антикоагулянтами, т.к. это в разы повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.

Очень важно! 

Чтобы ингибитор протонной помпы гарантированно оказал свое лечебное действие, в желудке должна быть pH на уровне 1-2.

О нормальной кислотности говорят, когда pH в просвете тела желудка натощак = 1,5-2.

О пониженной, если pH больше 2,5.

Нейтральная кислотность – это pH = 7. Все, что меньше этой цифры – кислая среда, все, что больше – щелочная.

Общая характеристика ингибиторов протонной помпы

1. Все ИПП – пролекарства. Активируются в кислой среде париетальных клеток желудка.
2. Малоэффективны при первом применении, т.к. протонные помпы блокируются постепенно.
3. Кислоточувствительны – в кислой среде желудка разрушаются. Поэтому их выпускают либо в кишечнорастворимых капсулах, либо в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
4. Если на упаковке не указано, что капсула кишечнорастворимая, это значит, что внутри капсулы находятся гранулы, или пеллеты, каждая из которых покрыта кишечнорастворимой оболочкой.
5. ИПП блокируют протонные помпы НЕ при непосредственном контакте с клетками, вырабатывающими соляную кислоту, а попадая в них с током крови.
6. Восстановление секреции соляной кислоты происходит после того, как на мембране канальцев париетальных клеток желудка оказались новые протонные помпы, которые еще не успел связать и «выключить» из работы ингибитор протонной помпы.
7. Имеют короткий период полувыведения: 0,5-2 часа.
8. Принимаются по 1 таблетке или капсуле 1-2 раза в день в зависимости от заболевания. Если назначена одна таблетка или капсула в день, то лучше принимать ее утром, т.к. 70% протонных помп активируется после утреннего приема пищи.

Самые частые побочные эффекты

• Диарея или запор.
• Тошнота.
• Рвота.
• Боли в животе.
• Головная боль.
• Головокружение.
• Нарушения сна.
• Боли в мышцах, суставах.
• Кожная сыпь.

Чем отличаются друг от друга ингибиторы протонной помпы?

1. Значением pH, при котором они превращаются из пролекарства в лекарство. При pH = 1-2 все ИПП активируются быстро. При pH = 3 в 2 раза снижается скорость активации пантопразола, при pH = 4 - омепразола, эзомепразола и лансопразола, при pH = 4,9 – рабепразола.
2. Периодом полувыведения.
3. Скоростью наступления эффекта.
4. Дозировками.
5. Продолжительностью антисекреторного действия.
6. Разнообразием лекарственных форм.
7. Лекарственными взаимодействиями.
8. Возрастными ограничениями.
9. Влиянием пищи на их всасывание.
10. Количеством побочных.

Омепразол

Омепразол – «первенец» в группе ИПП.

Представители: Лосек МАПС, Омез, Гастрозол, Ультоп и др.

Лосек – это оригинальный омепразол.

Аббревиатура «МАПС» означает Multiple Unit Pellet System, или многокомпонентная пеллетная система.

Каждая таблетка содержит около 1000 кислотоустойчивых микрокапсул.

Она быстро распадается в желудке на микрокапсулы. Защищенные от желудочного сока специальным покрытием, пеллеты поступают в кишечник. Здесь под действием щелочной среды микрокапсулы растворяются, Омепразол высвобождается и всасывается в кровь.

Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема, но ощутимый эффект будет только спустя 4 дня лечения, поскольку протоновые помпы «выключаются» не все сразу.

Безрецептурный Омепразол в дозировке 10 мг показан при симптомах ГЭРБ — изжоге, отрыжке кислым.

После однократного приема Омепразол начинает действовать уже в течение часа, и действие его длится 24 часа, несмотря на короткий период полувыведения. Это связано с особенностями фармакокинетики.

Период полувыведения составляет 30-90 минут.

Его можно принимать одновременно с антацидами.

Совместный прием ИПП с антацидами логичен: ИПП «выключает» протонные помпы постепенно, и сразу изжогу не снимет, а антацид действует быстро, но кратковременно. Вот вам еще одна возможность повышения среднего чека. Если покупателю от изжоги назначили только ИПП, предложите ему дополнительно антацид и объясните, что ИПП подействует не сразу, а антацид быстро.

Омепразол снижает активность клопидогрела. Это обязательно нужно учитывать, поскольку антиагрегант часто принимают сердечники. Но такая комбинация повышает риск инфарктов и инсультов.

Если необходимо быстро уменьшить кислотность желудочного сока, препарат вводят внутривенно в дозе 40 мг. В вашем ассортименте есть лиофилизаты для приготовления инфузионного раствора.

Омепразол оказывает бактерицидное действие на H.pylori.

Биодоступность после первого приема примерно 30-40%, повышается до 60% к седьмой дозе.

Оптимально его принимать за полчаса до еды, хотя в инструкциях некоторых производителей этот момент игнорируется. Но если вы внимательно читали механизм действия ИПП, то поняли, что протонные помпы активируются гистамином, гастрином и ацетилхолином, которые начинают выделяться перед едой и с первыми порциями пищи. Поэтому в идеале нужно, чтобы к приему пищи протонные помпы уже находились на мембранах париетальных клеток, а ИПП успел всосаться в кишечнике в кровь и «добежать» до этих самых клеток.

Стандартная суточная дозировка для лечения: 20-40 мг. Курс зависит от заболевания: от 2 до 8 недель.

Есть покупатели, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, капсул.

Им можно предложить Омез Инста.

Это порошок для приготовления суспензии. А поскольку Омепразол в кислой среде желудка разрушается, производитель добавил в препарат соду (натрия гидрокарбонат). Содержимое пакетика разводят водой и принимают за полчаса до еды.

Честно говоря, это не лучшее средство для уменьшения секреции соляной кислоты, т.к. сода – всасывающийся антацид. Действует быстро, но очень кратковременно, и к тому же вызывает феномен кислотного рикошета, когда секреция HCl после окончания действия препарата повышается. Получается замкнутый круг.

Впрочем, в инструкциях к некоторым дженерикам Омепразола есть указание, что при трудностях с проглатыванием капсулы, ее можно вскрыть, смешать содержимое с водой, фруктовым соком, пюре, размешать и выпить. В таких капсулах омепразол заключен в кишечнорастворимые гранулы (пеллеты), поэтому не разрушится в желудке.

Если у больного — ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), и монопрепараты ИПП малоэффективны, врач может назначить комбинированное средство, в составе которого Омепразол и Домперидон: Омез Д или Омез ДСР с модифицированным высвобождением действующих веществ.

В такой комбинации Омепразол будет блокировать секрецию соляной кислоты, а Домперидон повысит тонус нижнего пищеводного сфинктера, чтобы уменьшить вероятность заброса желудочного содержимого в пищевод.

Омепразол на сегодняшний день – самый изученный ингибитор протонной помпы, поэтому может применяться даже у детей с 2 лет при рефлюксах, т.е. забросах кислого содержимого в желудок.

Водителям его следует принимать с большой осторожностью, т.к. он снижает концентрацию внимания и скорость реакции. Это касается большинства ИПП.

Дальше коротко об особенностях других ингибиторов протонной помпы.

Лансопразол

Представители: Ланцид, Эпикур.

Характеристики:

• Биодоступность его после первого применения 80-85% (самая высокая в этой группе) и остается постоянной при повторных приемах. Лечебный эффект развивается быстрее, чем при приеме других ИПП.
• Максимальная концентрация в крови достигается позже, чем у омепразола: через 1,5-2,2 часа.
• Максимальный лечебный эффект – тоже через 4 дня лечения.
• Длительность антисекреторного эффекта — больше 24 часов.
• Противопоказан детям до 18 лет.
• С осторожностью пожилым.
• В отличие от Омепразола, пить его одновременно с антацидами нельзя. Нужно развести их во времени в 1-2 часа.
• Из побочных реакций в числе прочих может вызывать кашель, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром.

Рабепразол

Представители: Париет, Рабелок, Хайрабезол, Разо.

Характеристики:

• Биодоступность после первого приема чуть выше Омепразола – 52%, но при последующих приемах остается той же.
• Максимальная концентрация в крови – через 2-5 часов.
• Антисекреторное действие после приема первой дозы длится до 48 часов.
• Стабильный эффект развивается через 3 дня (чуть раньше, чем Омепразола).
• Детям разрешен с 12 лет.
• В отличие от Лансопразола, инфекций дыхательных путей не вызывает.
• Пища не влияет на его всасывание.
• Можно принимать его одновременно с антацидами.
• Важная «фишка»: рабепразол отличает низкая pH-селективность. Это означает, что он активируется и при pH 1-2, и при pH = 3-4. Он даже при pH, равном 5 будет работать, хотя и не так эффективно, как при более низких значениях pH.

Какое практическое значение это имеет?

Его можно назначить «вслепую», т.е. даже тогда, когда по каким-то причинам нет возможности определить pH желудка у конкретного пациента.

Но это – палка о двух концах. Как оказалось, протонные помпы есть не только в париетальных клетках желудка, но и в эпителии кишечника, желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, даже клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и пр.) Поэтому рабепразол теоретически может работать и в этих органах, где нет такой высокой кислотности. Следовательно, нарушится работа этих органов, и можно ожидать больше побочных эффектов.

Пантопразол

Представители: Контролок, Санпраз, Панум, Нольпаза.

• Биодоступность – 77%.
• Практически не активируется, если pH желудочного сока больше 3, т.е. по-хорошему должен назначаться только после pH-метрии (исследования, позволяющего определить pH желудка).
• Меньше других ИПП взаимодействует с лекарственными средствами.
• Принимается до еды.
• Противопоказан до 18 лет.
• Можно принимать одновременно с антацидами.
• Полностью убирает изжогу через 7 дней приема.

Эзомепразол

Представители: Нексиум, Эманера.

• Биодоступность его выше, чем омепразола.
• Медленнее других ИПП выводится из организма.
• Прием пищи замедляет его всасывание.
• Противопоказан до 12 лет.

Декслансопразол

Представитель: Дексилант.

• Производится по технологии двухфазного высвобождения действующего вещества. В капсуле единственного на сегодняшний день препарата декслансопразола –Дексиланта – 2 типа гранул, которые растворяются в разное время в зависимости от уровня pH. Поэтому его антисекреторное действие самое длительное. Вызывает 2 пика концентрации в крови: через 1-2 часа после приема и через 5-6 часов.
• Его биодоступность 76% и более.
• Противопоказан до 18 лет.
• Совместим с антацидами.
• В ряде случаев вызывает инфекции дыхательных путей, кашель, повышение АД.

Что может быть от длительного и бесконтрольного применения ИПП?

1. Феномен ночного кислотного прорыва. Причины его до конца неясны.

Он случается у 70-80% больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки. pH ночью падает ниже 4, и это продолжается больше часа. Феномен ночного кислотного прорыва проявляется кашлем, болью в груди, изжогой.

2. Нарушение всасывания витамина В12 и развитие В12-дефицитной анемии.

3. Нарушение всасывания железа, которое тоже зависит от кислотности желудочного сока.

4. Развитие остеопороза и увеличение риска переломов из-за нарушения всасывания кальция.

5. Гипомагниемия и связанные с ней утомляемость, судороги, головокружение, аритмии.

6. Подавляя продукцию соляной кислоты в желудке, по механизму обратной связи все ИПП способствуют повышению уровня гастрина. А он стимулирует рост некоторых типов клеток, что повышает риск развития рака. Впрочем, пока убедительных доказательств этого нет.

7. Атрофия слизистой оболочки желудка.

8. Повышение риска бактериальных диарей, т.к. соляная кислота, помимо всего прочего, обеспечивает защиту от патогенных бактерий, попадающих в желудок.

9. Повышение риска инфарктов и инсультов при совместном применении ИПП (прежде всего, омепразола) с клопидогрелом, т.к. они блокируют ферменты, которые нужны для превращения клопидогрела в активную форму.

10. ИПП – зависимость. На одном форуме обнаружила шокирующую информацию, опубликованную врачом-гастроэнтерологом, кандидатом мед. наук. Суть вот в чем: как бы ни уверяли производители ингибиторов протонной помпы, что они не вызывают привыкания, вызывают. Причем, очень часто. Как ни парадоксально это звучит, ИПП могут спровоцировать развитие состояния, при котором часто сами назначаются. Речь идет о гастроэзофагеальном рефлюксе.

Это связано с тем, что они расслабляют нижний пищеводный сфинктер (мышечную «заслонку», которая препятствует забросу желудочного содержимого в пищевод), и возникают рефлюксы (забросы).

Человек начинает принимать ИПП, ему становится лучше. Через некоторое время он прекращает прием, и его, как выразился этот доктор, «ошпаривает кипятком изнутри».

Избавиться от ИПП-зависимости бывает непросто.

Резюме

Первое. ИПП имеют вполне определенные показания. Это кислотозависимые заболевания или профилактика повреждений слизистой ЖКТ на фоне приема препаратов, повышающих риск эрозий, язв, желудочных кровотечений.

Второе. Рекомендовать их при любой изжоге я бы тоже не стала. При эпизодической вполне подойдет антацид.

Третье. Сказать, какой ИПП лучше или хуже, сложно. Каждый имеет свои плюсы и минусы.

Четвертое. Идеального ИПП, к сожалению, на сегодняшний день нет.

Пятое. ИПП не так безопасны, как преподносят нам производители.

Это все, что я хотела вам сегодня сказать.

Если появились вопросы, пишите внизу в окошечке комментариев.

До новой встречи на блоге «Аптека для Человека»!

С любовью к вам, Марина Кузнецова